El entendimiento del control genético durante el desarrollo embrionario es uno de los retos más importantes de la Biología moderna. El enfoque de la genética de desarrollo se basa en el uso de tecnologías que permiten la manipulación de genes específicos. En la actualidad se dispone de una enorme flexibilidad para la manipulación del genoma de distintas especies animales que han sido utilizadas como modelos de embriogénesis. De entre estos organismos en el laboratorio utilizamos el ratón y el pez cebra. El interés del laboratorio se ha centrado en entender el papel de algunos genes característicos de etapas embrionarias. Para ello producimos alteraciones de la expresión genética que nos revelan la importancia de estos genes in vivo. Los genes que estamos estudiando actualmente incluyen a la familia de los genes Zimp: Zimp7 y Zimp10; a los genes Arid: Arid1a y Arid1b y al factor transcripcional Oct4. Los homólogos de los genes Zimp y Arid se identificaron inicialmente en Drosophila melanogaster. En este organismo mutaciones en dichos homólogos producen fenotipos morfogenéticos.

Zimp7 y Zimp10 son dos proteínas de la familia PIAS que además del dominio RING conservan una similitud mayor a lo largo de una región que se ha denominado X-SPRING. Este dominio se ha encontrado conservado en proteínas ortólogas presentes en una diversidad de especies de eucariotes. Por su estructura molecular se cree que podrían participar en un proceso postraduccional llamado sumoilación mediante el cual se modifican factores transcripcionales y nucleares para alterar su actividad.

En relación a los genes Zimp hemos hecho estudios de expresión genética en el embrión, encontrando que se expresan de manera muy dinámica e interesante durante el desarrollo. Particularmente en las extremidades del embrión encontramos que su patrón de expresión coincide con el dominio de acción de acido retinóico y en la gónada embrionaria, observamos que tiene una expresión sexo-específica ya que se eleva en la gónada masculina al momento de la determinación sexual, mientras que se apaga en la gónada femenina. Por esta razón estamos llevando a cabo estudios con cultivos de órgano (extremidades y gónadas) en presencia de agentes como el ácido retinóico, factores protéicos e inhibidores de vias transduccionales. Asi mismo estamos llevando a cabo estudios funcionales de los genes Zimp en el pez cebra, ya que en este modelo se puede producir la inactivación genética mediante la inyección de los llamados morfolinos. Inyecciones de morfolinos que impiden el procesamiento del transcrito de Zimp7 nos han revelado que este gen tiene un papel importante en el desarrollo ya que se produce un fenotipo muy severo.

Por otra parte los genes Arid son componentes del complejo remodelador de cromatina llamado SWI/SNF. Se ha encontrado que el complejo SWI/SNF tiene un papel importante en el control del ciclo celular y que justamente la presencia alternativa de la subunidad Arid1A y Arid1B es determinante para favorecer o detener la proliferación celular. En el laboratorio estamos estudiando el papel de la fosforilación y la sumoilación en la regulación de la actividad de las proteínas Arid. Además estamos iniciando estudios funcionales de estos genes en el pez cebra.

Finalmente el gen Oct4 ha sido ampliamente estudiado como un factor de totipotencialidad. Recientes hallazgos en el pez cebra y nuestros propios datos, sugieren que es también un regulador de la transcripción de blancos presentes en organizadores durante la formación del cerebro y en la somitogénesis. Hemos creado embriones transgénicos que presentan niveles alterados de la proteína en todo el embrión. Estos embriones tienen alteraciones fenotípicas que nos han revelado funciones inadvertidas para el gen Oct4. Una de ellas es la regulación del gen Pax2 durante el posicionamiento del cerebro medio. Al respecto estamos haciendo experimentos de inmunoprecipitación de cromatina aislada de embriones para analizar la regulación de la expresión del gen Pax2 in vivo.