Instituto de Biotecnologia UNAM

Dra. Yvonne Jane Rosenstein Azoulay

La molécula CD43 es una glicoproteína transmembranal tipo I expresada por todas las células del sistema inmune. Por su abundancia -se ha calculado que recubre aproximadamente el 20% de la superficie celular- y estructura alargada y rígida, CD43 es probablemente una de los moléculas que establece los primeros contactos y que, a través de la interacción específica con su(s) ligando(s), participa de manera importante en la toma de decisiones de la célula. Si bien hasta hace poco su expresión se consideraba exclusiva de células del sistema inmune, varios estudios documentan la expresión de CD43 en riñón, cerebro e intestino. Interesantemente, también se ha encontrado la expresión del RNA mensajero de CD43 así como de la proteína en ciertos tipos de tumores, en los que la expresión de CD43 correlaciona con malignidad. Nuestro interés general es entender los procesos a través de los cuales CD43 participa en la percepción que tiene una célula de su medio ambiente y como traduce esta percepción en señales intracelulares que ultimadamente impactaran la respuesta celular. CD43 tiene funciones pro-adhesivas a la vez que anti-adhesivas, y parece regular de una manera dinámica, pero mal entendida, las interacciones de distintas células con otras células. Identificamos a ICAM-1, un ligando de integrinas leucocitarias, como uno de los ligandos de CD43. Galectina-1, Seroalbumina humana, Siglec-1 y Selectina-E asi como las moléculas MHC clase I han sido identificadas como contra-receptores de CD43. Además, CD43 es un ligando del virus de la influenza A en células polimorfonucleares, y para Mycobacterium tuberculosis en macrófagos. Más aún, la expresión aberrante de CD43 se asocia con formas graves de inmunodeficiencia (SIDA y WAS). Los resultados preliminares que hemos obtenido del estudio de la interacción de CD43 con HSA indican que esta interacción promueve sobreviviencia al activar la vía de PI3K/AKT en linfocitos T (LT). Contrario al efecto biológico que desencadena CD43 al interactuar con HSA, su interacción con Gal-1 induce la muerte celular de LT activados. Una vez que los LT se activan y proliferan, se enciende un programa de muerte conocido como AICD (Activation Induced Cell Death), el cual involucra la expresión de novo de moléculas que promueven la muerte celular como Fas y su ligando (Fas-L), un aumento en los niveles de secreción d e Gal-1, entre otros. Otro de los cambios que ocurre durante la activación de linfocitos T es el cambio en las proporciones de dos isoformas de CD43: Un linfocito CD4 en reposo expresa mayoritariamente la isoforma de 115 KDa, la cual es sustituida durante el proceso de activación por la isoforma de 130 KDa, un proceso que depende de la enzima C2NT, el proceso de cambio de isoforma se hace patente aproximadamente 48 hr después de la activación inicial del LT. Encontramos que al interactuar con Gal-1, la isoforma de CD43 de 130 KDa promueve la muerte de LT CD4 activados y de monocitos. Interesantemente, encontramos también que los LT CD8 no activados, en los cuales aproximadamente el 50% de las moléculas de CD43 expresadas son de la isoforma de 130 KDa, también son susceptibles a la muerte inducida por Gal-1. En conjunto estos resultados sugieren que la isoforma de 130 KDa de CD43 regula la muerte inducida por Gal-1 en distintas células del sistema inmune. Este resultado podría tener implicaciones en el diseño de estrategias para controlar tumores que expresan Gal-1, ya que muchos LT mueren al tratar de infiltrar el tumor.

Por otra parte, aunque hasta hace poco la expresión de CD43 se consideraba exclusiva de células del sistema inmune, varios estudios documentan su expresión en riñón, cerebro e intestino. También se ha encontrado la expresión del RNA mensajero de CD43 así como de la proteína en ciertos tipos de tumores, en los que expresión de CD43 correlaciona con malignidad. Sin embargo, se desconocen el papel de CD43 y los mecanismos moleculares que regulan su expresión en células normales o tumorales de tejidos no linfoides . Los resultados de experimentos de ganancia y pérdida de función de CD43 indican que las señales generadas por CD43 cooperan con aquellas de distintos protooncogenes y oncogenes como el receptor para el factor epidermal (EGFR), Ras y la proteína E6 del virus del papiloma para promover transformación celular. Así, las señales de CD43 favorecen el crecimiento en agar blando, la formación de focos en monocapa y el proceso de cicatrización. Por otra parte, encontramos que la expresión de CD43 favorece la producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y de factores de crecimiento como VEGF. En conjunto estos resultados sugieren que la expresión de CD43 en tumores de origen no linfoide (mama, colon y pulmón ) favorece proliferación, migración y sobrevivencia celular. La información generada de estos estudios es crucial para entender los eventos moleculares que regulan la inmunidad y el proceso de transformación celular, e indispensable para el desarrollo de terapias nuevas, diseñadas para modular facetas especificas de la respuesta inmune y detener el desarrollo de tumores.





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